Introducción
Los riñones mantienen la composición del medio interno mediante la filtración de la sangre y el ajuste de la excreción de agua, electrolitos y productos de desecho. También participan en el equilibrio ácido-base, la regulación de la presión arterial y funciones hormonales relacionadas con la producción de glóbulos rojos y la salud ósea. Su actividad permite conservar sustancias necesarias mientras se eliminan otras a través de la orina (NIDDK, s. f.).
El equilibrio fisiológico renal depende de numerosos sistemas reguladores. Entre las redes de señalización investigadas se encuentra el sistema endocannabinoide (SEC). La detección de receptores cannabinoides en tejido renal humano y los experimentos en células y animales han abierto una línea de estudio sobre su participación en la comunicación celular y en la respuesta del riñón a lesiones metabólicas e inflamatorias (Larrinaga et al., 2010; Jourdan et al., 2014).
El estudio del SEC renal combina análisis de tejido humano, cultivos celulares y modelos animales. Estas aproximaciones permiten investigar cómo los receptores cannabinoides participan en la comunicación entre podocitos, células tubulares y poblaciones inmunitarias, así como identificar cambios asociados a la lesión del órgano. La interpretación de estos hallazgos requiere considerar el compartimento celular y las condiciones fisiológicas o patológicas estudiadas (Larrinaga et al., 2010; Jourdan et al., 2018).
Historia
La investigación renal del SEC se consolidó al extender el estudio de los receptores cannabinoides a órganos periféricos. Un trabajo de 2010 examinó riñones humanos adultos y fetales mediante técnicas de detección de ARN y proteínas. Encontró expresión de CB1 en varios segmentos tubulares, mientras que no detectó CB2 con los procedimientos empleados. Este resultado fue relevante para documentar la presencia del sistema en tejido humano, aunque no permite excluir expresión de CB2 en otras condiciones o poblaciones celulares (Larrinaga et al., 2010).
Posteriormente, investigaciones en nefropatía diabética centraron la atención en los podocitos y en la barrera de filtración glomerular. En 2014, Jourdan y colaboradores relacionaron la sobreactivación de CB1 con daño podocitario en un modelo de diabetes tipo 2. Los estudios con eliminación selectiva del receptor permitieron distinguir sus efectos en una célula concreta de los cambios producidos al actuar sobre todo el organismo (Jourdan et al., 2014; Jourdan et al., 2018).
En paralelo, los experimentos sobre CB2 ampliaron el campo hacia la inflamación y la fibrosis. La aparición de resultados de dirección diferente según el modelo reforzó una idea central: el efecto de un receptor depende del tejido, el tipo de lesión y el momento en que se interviene (Barutta et al., 2011; Zhou et al., 2018).
Organización y distribución del sistema endocannabinoide en el riñón
La nefrona combina un glomérulo, donde comienza la filtración, y un sistema tubular que modifica el filtrado. La reabsorción devuelve agua y solutos necesarios a la circulación; la secreción tubular contribuye a incorporar otras sustancias al líquido que terminará formando la orina. Filtrar y excretar son, por tanto, procesos diferentes (NIDDK, s. f.).
El receptor CB1 se ha identificado en segmentos tubulares humanos. También se ha investigado en podocitos, células especializadas de la barrera glomerular. En cultivos de podocitos humanos, la exposición a glucosa elevada puede aumentar la expresión de CNR1 y la producción de endocannabinoides, acompañándose de cambios en proteínas importantes para la integridad de estas células (Larrinaga et al., 2010; Jourdan et al., 2018).
La distribución de CB2 requiere una descripción más contextual. En estudios de nefropatía diabética se ha investigado en podocitos y células inflamatorias; en modelos de lesión fibrótica también se ha observado su inducción en el epitelio tubular. No es adecuado trasladar un mapa de expresión obtenido en un riñón lesionado a todos los riñones sanos (Barutta et al., 2011; Barutta et al., 2014; Zhou et al., 2018).
Mecanismos
Los modelos diabéticos permiten estudiar si CB1 es una consecuencia del daño o participa en producirlo. La eliminación selectiva de CB1 en podocitos redujo la albuminuria y la pérdida de estas células en ratones sometidos a diabetes experimental. También se observaron alteraciones tubulares menos intensas. Los experimentos sugirieron una comunicación entre endocannabinoides derivados de podocitos y CB1 en células del túbulo proximal (Jourdan et al., 2018).
En otro modelo, inducido por cisplatino, la lesión renal se acompañó de cambios en anandamida, rutas MAPK, marcadores oxidativos e inflamatorios y muerte celular. La manipulación genética o farmacológica de CB1 permitió examinar su contribución a estos procesos. Son mecanismos de una situación experimental de daño; no describen por sí solos la función cotidiana del receptor en personas sanas (Mukhopadhyay et al., 2010a).
La activación de CB2 redujo parámetros de inflamación y lesión en algunos experimentos de nefropatía por cisplatino. En modelos diabéticos, su ausencia genética empeoró alteraciones funcionales y estructurales. Estos resultados respaldan una función protectora en esas condiciones concretas (Barutta et al., 2014; Mukhopadhyay et al., 2010b).
Sin embargo, en modelos de fibrosis se han encontrado resultados diferentes: un estudio observó que la expresión o activación de CB2 favorecía respuestas profibróticas en células y que su eliminación protegía frente a lesión obstructiva en ratones. Esta discrepancia impide resumir la biología renal como «CB1 perjudicial y CB2 beneficioso» en cualquier circunstancia (Zhou et al., 2018).
El estudio de células tubulares expuestas a glucosa y albúmina elevadas ha identificado cambios en CB1 y GPR55. Estos hallazgos amplían las preguntas sobre señalización lipídica renal, pero detectar más ARN o proteína no demuestra por sí solo que bloquear un receptor sea eficaz o seguro en pacientes (Jenkin et al., 2015).
Funciones fisiológicas
El riñón participa en el mantenimiento de la homeostasis hidroelectrolítica mediante el ajuste de la cantidad de agua y sales que se conserva o elimina. El filtrado glomerular constituye el punto de partida de este proceso, pero su composición se transforma a lo largo de los segmentos tubulares. Esta organización permite adaptar la excreción a las necesidades del organismo sin perder de forma indiscriminada nutrientes y otros solutos necesarios (NIDDK, s. f.).
La filtración, el transporte tubular y las funciones endocrinas del riñón forman parte de una regulación integrada del volumen y la composición de los líquidos corporales. El SEC se estudia como una capa adicional de comunicación celular dentro de ese órgano, no como el único sistema que gobierna estas funciones (NIDDK, s. f.; Larrinaga et al., 2010).
La barrera de filtración glomerular y el epitelio tubular representan compartimentos funcionalmente conectados. Las alteraciones de los podocitos pueden modificar la cantidad de albúmina que alcanza el túbulo, mientras que las respuestas tubulares contribuyen a la progresión del daño intersticial. El estudio de CB1 en podocitos ha permitido explorar cómo la señalización endocannabinoide participa en esta comunicación entre segmentos de la nefrona (Jourdan et al., 2014; Jourdan et al., 2018).
La función renal integra también mecanismos de equilibrio ácido-base, regulación de la presión arterial y actividad endocrina. Los riñones producen señales que intervienen en la formación de glóbulos rojos y en el metabolismo de la vitamina D. Estas funciones muestran su relación con la circulación, la sangre y el tejido óseo, y explican por qué la fisiología renal debe interpretarse dentro de una red de comunicación entre órganos (NIDDK, s. f.).
Implicaciones en investigación biomédica
Los estudios con eliminación de receptores en tipos celulares concretos ayudan a separar los efectos renales directos de los cambios metabólicos que se producen en otros órganos. Esta distinción es relevante cuando una intervención modifica simultáneamente glucemia, peso corporal e inflamación. El trabajo con CB1 podocitario constituye un ejemplo de esta aproximación (Jourdan et al., 2018).
Pan y colaboradores observaron que el CBD atenuaba lesión renal por cisplatino en ratones, con cambios favorables en parámetros de estrés oxidativo, inflamación y función renal (Pan et al., 2009). Un estudio posterior de 2023 encontró protección con CBGA, pero no con CBD, frente a la nefrotoxicidad por cisplatino en las condiciones utilizadas; en un modelo diferente de obstrucción ureteral, ambos compuestos redujeron fibrosis (Suzuki et al., 2023).
En conjunto, la investigación sitúa al sistema endocannabinoide como una red de interés para comprender la biología glomerular, la respuesta tubular y la remodelación del riñón. Los resultados disponibles apoyan el estudio de intervenciones selectivas, pero proceden principalmente de modelos experimentales y todavía no establecen una eficacia clínica general de los fitocannabinoides para prevenir o tratar enfermedad renal (Pan et al., 2009; Suzuki et al., 2023).
Véase también
- Homeostasis
- Receptor CB1
- Receptor CB2
- Sistema inmune
- Sistema endocrino
- Hígado y sistema endocannabinoide
Referencias
- Barutta F, Grimaldi S, Franco I, et al. Deficiency of cannabinoid receptor of type 2 worsens renal functional and structural abnormalities in streptozotocin-induced diabetic mice. Kidney international. 2014;86(5):979.
- Barutta F, Piscitelli F, Pinach S, et al. Protective role of cannabinoid receptor type 2 in a mouse model of diabetic nephropathy. Diabetes. 2011;60(9):2386.
- Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Elevated cannabinoid receptor 1 and G protein-coupled receptor 55 expression in proximal tubule cells and whole kidney exposed to diabetic conditions. Clinical and experimental pharmacology & physiology. 2015;42(3):256.
- Jourdan T, Park JK, Varga ZV, et al. Cannabinoid-1 receptor deletion in podocytes mitigates both glomerular and tubular dysfunction in a mouse model of diabetic nephropathy. Diabetes, obesity & metabolism. 2018;20(3):698.
- Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Overactive cannabinoid 1 receptor in podocytes drives type 2 diabetic nephropathy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(50):E5420.
- Larrinaga G, Varona A, Pérez I, et al. Expression of cannabinoid receptors in human kidney. Histology and histopathology. 2010;25(9):1133.
- Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. CB1 cannabinoid receptors promote oxidative/nitrosative stress, inflammation and cell death in a murine nephropathy model. British journal of pharmacology. 2010a;160(3):657.
- Mukhopadhyay P, Rajesh M, Pan H, et al. Cannabinoid-2 receptor limits inflammation, oxidative/nitrosative stress, and cell death in nephropathy. Free radical biology & medicine. 2010b;48(3):457.
- National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Los riñones y su funcionamiento.
- Pan H, Mukhopadhyay P, Rajesh M, et al. Cannabidiol attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by decreasing oxidative/nitrosative stress, inflammation, and cell death. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2009;328(3):708.
- Suzuki S, Fleig A, Penner R, et al. CBGA ameliorates inflammation and fibrosis in nephropathy. Scientific reports. 2023;13(1):6341.
- Zhou L, Zhou S, Yang P, et al. Targeted inhibition of the type 2 cannabinoid receptor is a novel approach to reduce renal fibrosis. Kidney international. 2018;94(4):756.