INTRODUCCIÓN
El receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) es un receptor de membrana perteneciente a la familia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y constituye, junto con el receptor CB1, uno de los principales componentes del sistema endocannabinoide, una red de señalización lipídica implicada en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y en el mantenimiento de la homeostasis biológica. Este sistema está formado por receptores cannabinoides, ligandos endógenos derivados de ácidos grasos poliinsaturados —conocidos como endocannabinoides— y enzimas responsables de su síntesis y degradación (Di Marzo et al., 1998; Pertwee, 2008).
A diferencia del receptor CB1, cuya expresión se concentra principalmente en el sistema nervioso central, el receptor CB2 se expresa de forma predominante en células del sistema inmunitario y en diversos tejidos periféricos, donde participa en procesos relacionados con la señalización inmunológica, la comunicación intercelular y la modulación de respuestas inflamatorias (Munro et al., 1993; Cabral y Griffin-Thomas, 2009).
Desde su identificación en la década de 1990, el receptor CB2 ha sido objeto de una extensa investigación en los campos de la inmunología, la farmacología y la biología molecular. Su estudio ha contribuido a ampliar la comprensión del sistema endocannabinoide como un sistema fisiológico ampliamente distribuido en el organismo, implicado en la regulación de múltiples funciones celulares y en la integración de señales entre distintos sistemas biológicos (Pertwee, 2006; Atwood y Mackie, 2010).
Historia del descubrimiento del receptor CB2
El receptor cannabinoide tipo 2 fue identificado en 1993 como el segundo receptor cannabinoide caracterizado molecularmente dentro del sistema endocannabinoide. Su descubrimiento se produjo pocos años después de la clonación del receptor CB1, que había sido descrito en 1990 y cuya identificación había permitido explicar los efectos farmacológicos centrales de los cannabinoides (Matsuda et al., 1990).
El receptor CB2 fue clonado por primera vez por el grupo de Sean Munro en el Medical Research Council de Cambridge mediante técnicas de clonación molecular aplicadas a células del sistema inmunitario. En este trabajo se identificó una proteína con una arquitectura característica de los receptores acoplados a proteína G que presentaba una homología estructural significativa con CB1, aunque con una distribución tisular claramente diferente (Munro et al., 1993).
Los estudios iniciales mostraron que la expresión del receptor CB2 era especialmente elevada en células del sistema inmunitario, incluyendo linfocitos B, macrófagos y células presentes en órganos linfoides como el bazo. Esta localización sugería que los cannabinoides podían ejercer efectos fisiológicos relevantes fuera del sistema nervioso central, particularmente en procesos relacionados con la regulación inmunológica y la respuesta inflamatoria (Munro et al., 1993; Pertwee, 2006).
El descubrimiento del receptor CB2 contribuyó de manera decisiva a consolidar el concepto del sistema endocannabinoide como un sistema de señalización fisiológica complejo y ampliamente distribuido en el organismo. A partir de entonces, numerosos estudios comenzaron a investigar las funciones periféricas de los cannabinoides y su interacción con células inmunitarias, ampliando el marco conceptual inicialmente centrado en los efectos neurobiológicos observados tras la identificación del receptor CB1 (Cabral y Griffin-Thomas, 2009; Atwood y Mackie, 2010).
Estructura molecular y clasificación farmacológica
El receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR), un amplio grupo de proteínas de membrana implicadas en la transducción de señales extracelulares hacia el interior de la célula. Al igual que otros miembros de esta familia, el receptor CB2 presenta una arquitectura característica formada por siete dominios transmembrana helicoidales conectados por bucles extracelulares e intracelulares, un extremo amino-terminal orientado hacia el exterior celular y un extremo carboxilo-terminal localizado en el citoplasma (Munro et al., 1993; Pertwee, 2006).
El gen humano que codifica el receptor CB2 se denomina CNR2 y se localiza en el cromosoma 1. La proteína resultante está compuesta por aproximadamente 360 aminoácidos y comparte una homología estructural significativa con el receptor CB1, aunque ambas proteínas presentan diferencias en determinadas regiones intracelulares que influyen en su regulación y en sus patrones de expresión tisular (Munro et al., 1993; Atwood y Mackie, 2010).
Desde el punto de vista farmacológico, CB2 se clasifica como un receptor acoplado principalmente a proteínas Gi/o, lo que implica que su activación suele conducir a la inhibición de la adenilato ciclasa y a la disminución de los niveles intracelulares de AMP cíclico (cAMP). Este tipo de señalización es característico de numerosos receptores GPCR implicados en la modulación de respuestas celulares y en la regulación de la actividad enzimática intracelular (Pertwee, 2006; Howlett et al., 2010).
La activación del receptor CB2 por ligandos endógenos o exógenos puede inducir además la activación de diversas rutas de señalización intracelular, incluyendo vías asociadas a quinasas mitógeno-activadas (MAPK) y otros mecanismos reguladores implicados en la comunicación celular. Estas características estructurales y funcionales sitúan al receptor CB2 dentro de los sistemas de señalización celular ampliamente conservados en organismos eucariotas (Atwood y Mackie, 2010; Pertwee et al., 2010).
Mecanismos moleculares de señalización
La activación del receptor cannabinoide tipo 2 desencadena una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas principalmente por proteínas G del subtipo Gi/o. Tras la unión de un ligando al receptor, se produce un cambio conformacional en la proteína que permite la activación de la proteína G asociada, iniciando así la transducción de señales hacia el interior de la célula (Howlett et al., 2002; Pertwee, 2006).
Uno de los efectos más característicos de la activación de CB2 es la inhibición de la adenilato ciclasa, una enzima responsable de la conversión de ATP en AMP cíclico (cAMP). La reducción de los niveles intracelulares de cAMP puede modificar la actividad de diversas proteínas reguladas por este segundo mensajero, contribuyendo a la modulación de múltiples procesos celulares (Howlett et al., 2002; Atwood y Mackie, 2010).
Además de esta vía clásica, la activación del receptor CB2 puede inducir la participación de diversas rutas de señalización intracelular adicionales. Entre ellas destacan las vías mediadas por quinasas activadas por mitógenos (MAPK), incluyendo ERK1/2, que desempeñan un papel relevante en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación y la respuesta a estímulos externos (Pertwee, 2006; Atwood y Mackie, 2010).
Diversos estudios también han señalado que la señalización mediada por CB2 puede influir en procesos celulares como la migración de células inmunitarias, la liberación de mediadores inflamatorios y la regulación de respuestas inmunológicas en distintos tejidos periféricos. Estos mecanismos reflejan el papel del receptor CB2 como un modulador de procesos fisiológicos relacionados con la comunicación intercelular y la respuesta del organismo frente a estímulos externos (Cabral y Griffin-Thomas, 2009; Turcotte et al., 2016).
Distribución y contexto fisiológico
A diferencia del receptor CB1, cuya expresión se concentra principalmente en el sistema nervioso central, el receptor CB2 se expresa de forma predominante en células y tejidos asociados al sistema inmunitario. Los estudios iniciales que llevaron a su identificación mostraron niveles particularmente elevados de expresión en órganos linfoides como el bazo y las amígdalas, así como en diversas poblaciones celulares del sistema inmunológico (Munro et al., 1993; Cabral y Griffin-Thomas, 2009).
Entre las células donde se ha descrito la presencia del receptor CB2 se encuentran linfocitos B, linfocitos T, macrófagos, monocitos y células dendríticas. En estas células, la señalización mediada por CB2 participa en la modulación de distintos procesos relacionados con la comunicación inmunológica y la respuesta celular frente a estímulos externos (Cabral y Griffin-Thomas, 2009; Turcotte et al., 2016).
Además de su expresión en el sistema inmunitario periférico, investigaciones posteriores han identificado la presencia de CB2 en otros tejidos y tipos celulares. Entre ellos se incluyen células de la microglía en el sistema nervioso central, osteocitos en el tejido óseo, hepatocitos en el hígado y células del tracto gastrointestinal, lo que sugiere que el receptor CB2 participa en una red de señalización fisiológica distribuida en múltiples órganos del organismo (Pertwee, 2006; Atwood y Mackie, 2010).
La expresión de CB2 puede variar significativamente dependiendo del tipo celular y del estado fisiológico del tejido. En particular, diversos estudios han observado que la expresión del receptor puede incrementarse en determinadas condiciones experimentales asociadas a activación inmunitaria o procesos inflamatorios, lo que ha motivado un interés creciente en la investigación del papel fisiológico de este receptor en la regulación de respuestas celulares y procesos homeostáticos (Cabral y Griffin-Thomas, 2009; Turcotte et al., 2016).
Interacción con fitocannabinoides
El receptor CB2 puede ser activado por diversos ligandos pertenecientes tanto al sistema endocannabinoide como a compuestos de origen vegetal o sintético. Entre los ligandos endógenos que interactúan con este receptor destacan la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), dos endocannabinoides derivados de ácidos grasos poliinsaturados que actúan como mediadores lipídicos en múltiples procesos fisiológicos (Devane et al., 1992; Mechoulam et al., 1995; Pertwee, 2008).
Además de estos ligandos endógenos, el receptor CB2 puede interactuar con fitocannabinoides presentes en la planta Cannabis sativa. Entre ellos, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) ha mostrado capacidad para unirse tanto al receptor CB1 como al CB2, actuando como agonista parcial en ambos receptores. Esta interacción contribuye a explicar parte de los efectos farmacológicos observados en estudios experimentales con cannabinoides (Pertwee, 2006; Howlett et al., 2002).
Otros fitocannabinoides, como el cannabidiol (CBD), presentan perfiles de interacción más complejos. En general, el CBD muestra una afinidad relativamente baja por los receptores CB1 y CB2, aunque diversos estudios sugieren que puede influir indirectamente en la señalización endocannabinoide mediante mecanismos que incluyen la modulación de enzimas metabólicas o la interacción con otras dianas moleculares relacionadas con el sistema cannabinoide (Pertwee, 2008; Atwood y Mackie, 2010).
Además de los compuestos naturales, se han desarrollado numerosos ligandos sintéticos selectivos para el receptor CB2 con fines experimentales. Estos compuestos han permitido investigar con mayor precisión las funciones fisiológicas del receptor y su papel en la señalización celular, contribuyendo a ampliar la comprensión del sistema endocannabinoide y de sus múltiples mecanismos de regulación biológica (Pertwee, 2006; Turcotte et al., 2016).
Importancia en investigación biomédica
Desde su descubrimiento, el receptor cannabinoide tipo 2 ha sido objeto de un amplio número de investigaciones en los campos de la inmunología, la farmacología y la biología molecular. Su distribución predominante en células del sistema inmunitario y en diversos tejidos periféricos ha llevado a que numerosos estudios exploren su papel en la regulación de procesos celulares relacionados con la comunicación inmunológica y la respuesta inflamatoria (Cabral y Griffin-Thomas, 2009; Turcotte et al., 2016).
En modelos experimentales, la activación o inhibición del receptor CB2 ha sido estudiada en relación con distintos procesos fisiológicos, incluyendo la migración de células inmunitarias, la liberación de mediadores celulares y la modulación de diversas vías de señalización intracelular. Estos trabajos han contribuido a ampliar la comprensión del sistema endocannabinoide como un sistema regulador implicado en múltiples mecanismos de señalización biológica (Pertwee, 2006; Atwood y Mackie, 2010).
La investigación sobre CB2 también ha impulsado el desarrollo de numerosos ligandos experimentales selectivos dirigidos a este receptor. Estos compuestos se utilizan en estudios farmacológicos para analizar la función específica de CB2 dentro de la red de señalización endocannabinoide y para comprender mejor su interacción con otras rutas moleculares presentes en distintos tipos celulares (Howlett et al., 2002; Pertwee et al., 2010).
En conjunto, los estudios sobre el receptor CB2 han contribuido de manera significativa al desarrollo del conocimiento científico sobre el sistema endocannabinoide y su papel en la regulación de procesos fisiológicos complejos, consolidando a este receptor como una de las principales dianas de investigación dentro del campo de la biología cannabinoide (Turcotte et al., 2016).
Referencias
- Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. - Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. - Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA, Felder CC, Herkenham M, Mackie K, Martin BR, Mechoulam R, Pertwee RG. (2002). International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacological Reviews. - Pertwee RG. (2006). The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. British Journal of Pharmacology. - Cabral GA, Griffin-Thomas L. (2009). Emerging role of the cannabinoid receptor CB2 in immune regulation. Expert Review of Molecular Medicine. - Atwood BK, Mackie K. (2010). CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. British Journal of Pharmacology. - Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. (2016). The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation. Frontiers in Pharmacology.